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企業名稱

XXXX藥業有限公司

認證范圍

小容量注射劑（抗腫瘤）、凍干粉針劑

建議證書有效期

5年

檢查時間

2011-12-17至2011-12-20

  申請書編號

GMPXXXX

檢查依據

《藥品生產質量管理規范》(2010年修訂)

陪同部門

XXX省食品藥品監督管理局

陪同人員

XXXX

職務

調研員

綜合評定：

一、檢查的情況專述：

按照國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心的安排，由XXX、XXX、XXX等人組成的檢查組于2011年12月17日至20日對XXX藥業有限公司綜合制劑車間二樓小容量注射劑（抗腫瘤）、凍干粉針劑生產線進行了GMP認證現場檢查，XXX省食品藥品監督管理局安全監管處XXX為觀察員。

XXX藥業有限公司成立于1998年，前身為XXX有限公司，隸屬于XXX，公司于2007年兼并同隸屬于XXX的XXXXX制藥工業有限公司后，更名為XXX藥業有限公司。公司位于XXXX，占地面積28000㎡，建筑面積17000㎡。有小容量注射劑（含抗腫瘤）、凍干粉劑、原料藥（XXX）、片劑、硬膠囊劑等生產范圍，小容量注射劑共有XXX等15個品種26個藥品批準文號，其中XXX注射液、羥XXX注射液等二個品種為抗腫瘤產品，凍干粉劑共有16個品種26個藥品批準文號，其中有三個品種為生化藥品，上述品種均通過XXX省食品藥品監督管理局組織的處方與工藝核查。

該公司綜合制劑車間共有二層，其中一層有凍干粉針劑與小容量注射劑二條生產線，于2007年通過GMP認證；此次申請認證的小容量注射劑（抗腫瘤）與凍干粉針劑二條生產線為2010年經當地藥監部門批準后在綜合制劑車間二層新建的生產線。

該公司現有員工225人，其中醫藥及相關專業技術人員77人，中級以上職稱24人；大專以上學歷人數占總人數的57%。

此次申請認證的兩條生產線目前各試生產了一個品種，分別為：XXX注射液、注射用XXX。

根據《藥品生產質量管理規范》(2010年修訂)及其附錄1和附錄3的規定，基于風險管理的原則，結合該公司申請認證劑型的特點，檢查組以生產工藝、無菌保證及清潔驗證、產品滅菌為主線，制訂了檢查計劃、清單，重點對質量管理體系、廠房設施設備、工藝用水系統、空氣凈化系統、產品工藝驗證、無菌操作等進行了檢查，對現場檢查發現的缺陷項目進行了風險評估。

檢查組檢查了該公司原輔料庫、包材庫、成品庫、毒性藥品原料及成品庫、凍干粉針劑生產線、小容量注射劑生產線（抗腫瘤）及公用工程（制水、空氣凈化）系統、中心化驗室、動物房等，并與有關人員進行交流，查看了相關管理制度、文件和記錄。

現場檢查動態生產工序包括：小容量注射劑生產線（抗腫瘤）——XXX注射液（規格為10ml，批號為20111201）洗瓶、配制、灌裝、滅菌、燈檢、包裝。凍干粉針劑生產線——注射用XXX（規格為20mg，批號為20111206)洗瓶、配制、灌裝、凍干、軋蓋、燈檢、包裝。

檢查組抽取了XXX注射液（規格為10ml，批號為20111001、20111002、20111003）、注射用XXX（規格為20mg，批號為20111011、20111015、20111020) 的批生產記錄和檢驗記錄。

檢查組重點核查了該公司藥品GMP的執行情況、生產工藝的穩定性、公用工程系統的日常監測情況、偏差處理、驗證以及標準操作規程的執行情況，檢查了當前的生產工藝與原注冊批準工藝的一致性及變更等。

二、情況匯總評估：

（一）質量管理

該公司建立了較為完善的質量管理體系，制定了“XXX”的質量方針和“XXX”的質量目標，實行了質量受權人制度。

    該公司已初步建立并開始實施質量風險管理，涉及范圍包括偏差、變更、驗證、供應商審計等方面。將風險等級進行分類并排序，設立了風險點，經風險評估后采取相應措施降低高風險項目風險。

（二）機構和人員

該公司建立了與藥品生產質量管理相適應的管理機構，涵蓋生產、質量、物料儲運、設備、銷售、人員管理及培訓等部門和崗位，有較完善的組織機構圖。質量保證部獨立設置，下設中心化驗室與質量監督室，由企業負責人與質量副總直接領導，同時質量副總兼任質量受權人。

該公司企業負責人、質量負責人、生產負責人及其他關鍵崗位人員的資質與管理經驗基本符合要求。其中總經理XXX畢業于XXX工業大學，企業管理專業，碩士，高級工程師，從藥17年；質量負責人XXX畢業于XXX藥學院藥學專業，本科，從藥38年；生產負責人XXX畢業于XXX醫學院化學制藥專業，本科，從藥24年。

該企業質量負責人（質量受權人）2010年4月由XXX變更為XXX，同時生產負責人由XXX變更為XXX；質量部門負責人2011年4月由XXX變更為XXX，同時生產部門負責人由XXX變更為XXX。

該公司人員培訓管理文件基本齊全，制訂了年度培訓計劃，能夠針對不同的崗位職責、設備操作規程等開展針對性培訓。對醫療用毒性藥品生產涉及到的生產、檢驗、儲運等相關人員進行了安全防護要求等方面的專門培訓。該公司每年組織全體員工進行身體健康檢查，建立了健康檔案；但該公司培訓檔案歸檔不全，培訓效果評價不充分，部分員工培訓效果不好。

發現的問題：

1、儲運部門培訓未定期進行效果評價，個別員工培訓效果不好（第26條）。

（三）廠房設施

該公司廠區設有專門的人流、物流通道，生產區與辦公區分開，總體布局較合理。

倉儲區設有原輔料庫、成品庫、包材庫、標簽庫、不合格品庫、退貨庫、取樣間等；其中毒性藥品原料庫、成品庫、退貨庫、不合格品庫、瓶簽等專庫或專柜存放，雙人雙鎖管理；同時，企業根據物料的儲存條件又分別設置常溫庫、陰涼庫、低溫冰箱等。

該企業兩條生產線分別設有獨立的空氣凈化系統，其中凍干粉針劑生產線有三組空調分別對應B、C、D三個區域，小容量注射劑生產線有兩組空調分別對應C、D二個區域；綜合制劑車間共用一套純化水、注射用水制備系統，純化水由飲用水經機械過濾器、活性炭過濾器、二級反滲透后制備，注射用水經五效蒸餾后制備，并在70℃以上保溫循環，同時在線監測總有機碳。

生產區域包括：

1.小容量注射劑生產線：為抗腫瘤注射液專用生產線，其中D級區包括有洗瓶、稱量、濃配等工序，C級區包括有灌裝、稀配、器具清洗與存放、潔具清洗與存放等工序或功能間，在線監測灌裝區懸浮粒子。

2.凍干粉針劑生產線：為化學藥品專用生產線。其中理瓶、洗瓶、洗塞、稱量在D級區，洗蓋、配制在C級區，灌裝、加塞、凍干、軋蓋在B級背景下的A級區進行。在灌裝全過程進行沉降菌監測，在線監測灌裝間的懸浮粒子。

該公司制訂了廠房、設施的使用、維護、保養管理文件，對新建廠房進行了確認與驗證，對空氣凈化系統、水系統進行了驗證與再驗證，開展了日常監測，對潔凈室定期進行清潔及消毒滅菌。

中心化驗室設有理化檢驗室、一般儀器室、精密儀器室、標化室、毒性藥品檢驗室、藥理室、動物室、留樣室、微生物檢測室等（包括無菌檢驗、陽性對照、微生物檢驗、生測室）。

但該公司倉庫較分散。

發現的問題：

1、現場檢查時凍干粉針劑車間稀配間相對濕度顯示為20%（第42條）。

（四）設備

該公司關鍵設備包括：

1.小容量注射劑生產線——濃配罐2個、稀配罐3個、立式超聲波清洗機（AQCL80）1臺、隧道式滅菌干燥機（KSZ620/43）1臺、安瓿灌封機（AGF8）1臺、水針檢漏滅菌柜（OSR-CK-2.5）1臺、脈動真空滅菌器（OSR-MD-0.24 、OSR-MD-0.8）2臺、干熱滅菌柜（SGM-0.64）1臺、貼簽機一臺等。

2.凍干粉針生產線——100L配液罐1個、150L配液罐1個、；立式超聲波清洗機（KQCL60）1臺、冷卻段在線滅菌干燥機（KSZ620/60-M）1臺、全自動濕法氣沖式膠塞清洗機（KJQS-4ES）1臺、直線式灌裝加塞機（KGS10-X3）1臺、凍干機（9.7平方米）1臺、全自動濕法鋁蓋清洗機（KJSL-4ES）1臺、軋蓋機（ZG400(F)）1臺、 脈動真空滅菌器（XG1.0型）1臺、干熱滅菌柜（SGM-0.8）1臺、圓盤除菌過濾器（φ298）2臺。

生產設備、檢驗儀器基本能夠滿足生產和質量管理需要，生產設備均已安裝調試完畢，進行了相關的驗證和試生產。制訂了設備的使用、維護、保養管理文件，并按照文件規定進行記錄，對檢驗儀器定期進行了校驗，但應進一步加強對生產用量具的校準。

（五）物料與產品

該公司制訂了物料的審計、管理、取樣、檢驗、放行、貯存、運輸和處理的相關管理規程，對物料供應商進行了審計，同時對主要原輔料供應商進行了現場審計，建立了供應商管理檔案與合格供應商目錄，對產品運輸單位進行了培訓與要求。所有進廠物料根據管理文件規定進行了取樣與檢驗，檢驗合格后入庫，建立了所有物料的貨位卡和臺賬。

醫療用毒性藥品涉及到的主要原料XXX供應商已經XXX省食品藥品監督管理局備案，設有專庫，庫內有保險柜儲存，雙人雙鎖管理，庫內有24小時監控系統與遠紅外報警系統，24小時有人值守。發放由倉庫兩人、質保兩人、車間一人到倉庫領料，放入移動手提式保險箱，送至生產車間，并監督稱量。從物料進入生產車間至生產各工序全過程都有錄像監控。

XXX注射液成品專庫儲存，雙人雙鎖管理，設有遠紅外報警系統。出庫必須2人持有填寫完整的出庫憑證，核對品名、批號、規格、數量、檢驗合格報告單和放行單，由郵政EMS全球特快專遞、中國民航航空運輸與押運制進行運輸。

（六）驗證與確認

該公司成立了驗證小組，制定了驗證管理規程。制定了年度驗證總計劃，現場查閱了工藝、培養基模擬灌裝、滅菌工藝、清潔方法、過濾系統、工藝用水系統、空氣凈化系統、關健設備、檢驗方法等驗證文件及記錄，但企業應加強檢驗方法的確認。

發現的問題：

1、清潔驗證時所采用的殘留檢測方法應增加檢出限的檢查（第143條）。

（七）文件管理

該公司建立了較完善的文件管理體系，制定了文件起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀的管理規程。其文件分為管理規程、技術標準、SOP及記錄，并有相應的文件分發、撤銷、復制記錄，驗證文件、批生產記錄及產品質量穩定性考察等均歸檔保存，其中批生產記錄與檢驗記錄按記數發放。該公司結合2010版藥典及新頒布的GMP修訂了質量標準、標準操作規程等，現各崗位執行的文件為現行版本，但企業應加強文件的可操作性。

發現的問題：

    1、注射用XXX（批號：20111015，規格：20mg）生產記錄中鋁蓋、膠塞清洗、滅菌記錄歸檔不全，凍干曲線記錄無簽名 (第175條) 。

（八）生產管理

該公司制定了產品的工藝規程、生產管理規程和崗位操作規程等文件，確立了產品批次劃分和生產批號編制規則，并針對不同的級別區域內的生產設施和設備制訂了清潔規程，規定了清潔方法和有效期。現場檢查所涉及的品種能夠按照工藝規程組織生產，并通過省局注射劑工藝處方核查。主要工藝流程為：

1．小容量注射劑（抗腫瘤）基本工藝流程：

原輔量稱量—濃配—冷藏—過濾—精配—超濾—定容—除菌過濾—灌封—滅菌（115℃，30min）—檢漏—燈檢—貼簽—包裝入庫

2．凍干粉針劑基本工藝流程：

原輔料稱量—濃配—過濾—稀配—除菌過濾—灌裝—半壓塞—凍干、全壓塞—軋蓋—貼簽—包裝入庫

進入無菌生產區域人員更衣、操作過程符合規范要求；生產設備及器具按規定清潔、滅菌、儲存；生產設備及器具有明顯的狀態標識；關鍵潔凈區（B+A）、（C+A）有動態監測沉降菌和塵埃粒子；B級區定期進行潔凈監測；現場檢查能按工藝規程進行生產，批生產記錄及時；半壓塞產品在A級層流保護下傳送，在隔離器內使用內置手套進行裝盤，推至凍干箱。

發現的問題：

1、凍干粉針劑灌封間所用隔離用手套應進行必要的檢漏試驗（附錄16條）。

（九）質量控制與質量保證

該公司設有與質量控制相適應的檢驗場所，配備了與生產相適應的檢驗儀器和設備，制定了各種管理規程，有專人負責對照品、試劑、試液、滴定液、培養基和檢定菌進行管理。

檢驗儀器設備和衡器量具均定期校準，儀器設備均建立了使用、維護和檢修標準操作程序。建立了物料和產品的內控質量標準和檢驗操作程序，制定了物料、中間產品和成品的抽樣程序，由指定人員按規定程序對原輔料、包裝材料、標簽、說明書、中間產品和成品進行逐批取樣檢驗。定期監測工藝用水質量，純化水、注射用水按照取樣規則進行監測，按程序對偏差、變更、超標數據進行調查處理，對成品進行了持續穩定性考察，并對試驗數據進行了評估，進行了方法學確認；開展了產品質量回顧。

質量保證部共有30人，其中QA9人，QC21人，均經培訓后上崗，檢驗設備能夠滿足所生產品種的質量控制要求，人員相對穩定，能夠勝任所從事的崗位要求。

發現的問題：

1、取樣操作規程應當詳細規定取樣器具（第222條）。

2、檢驗所需的黑曲霉保存記錄內容不全（第226條）。

3、對照品血清白蛋白（牛）未標識制備日期及數量（第227條）。

4、凍干稀配間，相對濕度為20%，未及時做偏差評估（第249條）。

（十）委托生產與委托檢驗

委托檢驗：注射用XXX中輔料維生素C委托檢驗項目為銅、鐵；XXX注射液中原料XXX委托檢驗項目為重金屬及有害元素（鉛、鎘、砷、汞、銅），以上兩項受托方為：XXX（附協議復印件）。

（十一）產品發運與召回

該公司建立了產品發運、退貨和召回管理規程，制定了用戶投訴處理程序，涉及產品質量的投訴由質量管理部門負責處理。該公司召回產品過程管理符合規范要求。

發現的問題：

1、一樓毒性藥品原料庫存放召回藥品（XXX注射液）（第303條）。

（十二）自檢

該公司自檢管理程序和記錄較完善，并由質量管理部門牽頭、由自檢責任人制定自檢計劃，組織相關部門和人員進行自檢，檢查完畢后，出具不符合項報告及整改措施計劃，整改情況由QA人員進行跟蹤，定期對全年的自檢情況進行總結和評價。

（十三）結論

該公司組織機構基本健全，生產廠房布局合理，凈化級別符合要求，生產設備和檢測儀器能夠滿足生產和質量控制的需要，建立了文件管理體系，對廠房、設施、關鍵生產設備、清潔方法、生產工藝進行了驗證，人員素質較高，人員較穩定，對員工進行了培訓。該公司小容量注射劑（抗腫瘤）為專用生產線，避免了交叉污染，采用115℃30min滅菌工藝，F₀＝8，質量可控。該公司對注射用XXX等凍干粉針劑產品進行了生產過程風險評估，采取了相應措施進行管理，對產品生產全過程進行控制。

現場檢查未發現嚴重缺陷和主要缺陷，發現一般缺陷10項，經討論，檢查組認為：XXX藥業有限公司符合《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）的要求，建議中心在企業完成整改后予以通過。

一般缺陷：10項

1、儲運部門培訓未定期進行效果評價，個別員工培訓效果不好（第26條）。

2、現場檢查時凍干粉針劑車間稀配間相對濕度顯示為20%（第42條）。

3、清潔驗證時所采用的殘留檢測方法應增加檢出限的檢查（第143條）。

4、注射用XXX（批號：20111015，規格：20mg）生產記錄中鋁蓋、膠塞清洗、滅菌記錄歸檔不全，凍干曲線記錄無簽名 (第175條) 。

5、凍干粉針劑灌封間所用隔離用手套應進行必要的檢漏試驗（附錄16條）。

6、取樣操作規程應當詳細規定取樣器具（第222條）。

7、檢驗所需的黑曲霉保存記錄內容不全（第226條）。

8、對照品血清白蛋白（牛）未標識制備日期及數量（第227條）。

9、凍干稀配間，相對濕度為20%，未及時做偏差評估（第249條）。

10、一樓毒性藥品原料庫存放召回藥品（XXX注射液）（第303條）。

需要說明的其他問題:

委托檢驗：注射用XXX中輔料維生素C委托檢驗項目為銅、鐵；XXX注射液中原料XXX委托檢驗項目為重金屬及有害元素（鉛、鎘、砷、汞、銅），以上兩項受托方為：XXX（附協議復印件）。

組  員  簽  字

觀察員簽字

中心人員簽字

組長簽字

年  月  日

企業名稱

XXX藥業有限公司

認證范圍

小容量注射劑（抗腫瘤）、凍干粉針劑

一般缺陷：10項

1、儲運部門培訓未定期進行效果評價，個別員工培訓效果不好（第26條）。

2、現場檢查時凍干粉針劑車間稀配間相對濕度顯示為20%（第42條）。

3、清潔驗證時所采用的殘留檢測方法應增加檢出限的檢查（第143條）。

4、注射用XXX（批號：20111015，規格：20mg）生產記錄中鋁蓋、膠塞清洗、滅菌記錄歸檔不全，凍干曲線記錄無簽名 (第175條) 。

5、凍干粉針劑灌封間所用隔離用手套應進行必要的檢漏試驗（附錄16條）。

6、取樣操作規程應當詳細規定取樣器具（第222條）。

7、檢驗所需的黑曲霉保存記錄內容不全（第226條）。

8、對照品血清白蛋白（牛）未標識制備日期及數量（第227條）。

9、凍干稀配間，相對濕度為20%，未及時做偏差評估（第249條）。

10、一樓毒性藥品原料庫存放召回藥品（XXX注射液）（第303條）。

質量控制負責人簽字：

                                                  年   月   日

檢查組全體人員簽字：

                                                  年   月   日